PİYELONEFRİT HASARINA BAĞLI GELİŞEN BÖBREK SKARININ ÖNLENMESİNDE KAPTOPRİL VE KETOTİFENİN ETKİSİ

Öz

Amaç: Hipertansiyon ve diabete bağlı nefropati gelişiminden artmış Angiotensin II (Ang II) düzeyleri sorumlu tutulmaktadır. Bunun yanı sıra Ang II blokajı ile renal fibrozis gelişiminin önlenebilirliği bilinen bir antitedir.  Böbrek dokusunun doğal bir elemanı olmamasına rağmen fibrosis nedeniyle incelenen spesmenlerde artmış mast hücre yoğunluğu dikkati çekmiş ve bu hücrelerden salınan fibrotik ajanların sürece katkıda bulunabileceği düşünülmüştür.  Bu nedenle Ang II düzeylerinin bir anjiotensin converting enzim (ACE) inhibitörü olan kaptopril ile düşürülmesi ve yine bir mast hücre stabilizatörü olan ketotifenin kullanımı ile pyelonefrrite bağlı böbrek skarı gelişiminin önlenebilirliği hakkında deneysel çalışma planlandı.

Materyal ve Metod: Elli rat beş eşit gruba bölündü. Grup A’da renal kortekse SF enjeksiyonu yapıldı. Grup B’de renal kortekse 10⁷ E. coli enjeksiyonu ile akut pyelonefrit oluşturuldu. Grup C’de E. coli enjeksiyonu ile beraber antibiyotik tedavisi, Grup D’de E. coli enjeksiyonu ile antibiyotik ve kaptopril uygulaması, Grup E’de E. coli enjeksiyonu ile antibiyotik ve ketotifen verildi. Kronik süreci temsil etmek amacı ile ratlar altı hafta sonra sakrifiye edildi, karşı böbrek de patolojik inceleme ve istatistiksel değerlendirmeye alındı.

 Sonuçlar: Grup B’de inflamatuar skorların A grubuna (sham) göre istatistiksel olarak anlamlı arttığı görüldü (p= 0.001). Skar gelişimini azaltan tek faktörün ise kaptopril ya da ketotifen tedavisi olduğu görüldü (p= 0.007). Ancak kaptopril ya da ketotifen tedavilerinin;  skar gelişiminin önlenmesi açısından birbirlerine üstünlükleri saptanmadı (p>0.05).

Tartışma: Ratlarda pyelonefrit modelinde kaptopril veya ketotifen tedavisinin renal fibrozis gelişimini önleyici etkisi mevcuttur. Çalışmamızın renal skar gelişimin önlenmesinde klinik çalışmalar için katkı sağlayabileceği düşüncesindeyiz.

Anahtar Kelimeler

• Angiotensin-converting enzyme inhibitors,captopril,ketotifen

Kaynakça

1. Referans [1] Shortliffe LMD. Infection and Inflammation of Pediatric Genitourinary Tract. 10th Edition, In Philadelphia, Elsevier Saunders: Cambell-Walsh Urology, 2012. Referans [2] Lin R. Vesicoureteral reflux and urinary tract infection evolving practices and current controversies in pediatric imaging. AJR Am J Roentgenol. 2009;192:1197-1208
2. Referans [3] Simões e Silva AC1, Silveira KD, Ferreira AJ, Teixeira MM. ACE2, angiotensin-(1-7) and Mas receptor axis in inflammation and fibrosis. Br J Pharmacol. 2013 Jun;169(3):477-92.
3. Referans [4] Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease. Pharmacol Rev. 2007 Sep;59(3):251-87.
4. Referans [5] Youxia Liu , Xinxin Ma , Jie Zheng , Junya Jia and Tiekun Yan. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on cardiovascular events and residual renal function in dialysis patients: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMC Nephrology (2017) 18:206 DOI 10.1186/s12882-017-0605-7
5. Referans [6] Lama G, Salsano M E, Pedulla M, Grassia C, Ruocco G. Angiotensin converting enzyme inhibitors and reflux nephropathy: 2-year follow-up. Pediatr. Nephrol(Berlin, Germany). - December 1, 1997; 11 (6); 714-8
6. Referans [7] Kitao T, Kimata T, Yamanouchi S, Kato S, Tsuji S, Kaneko K. Urinary Biomarkers for Screening for Renal Scarring in Children with Febrile Urinary Tract Infection: Pilot Study. J Urol. 2015 Sep;194(3):766-71. doi: 10.1016/j.juro.2015.04.091. Epub 2015 Apr 29.
7. Referans [8] Hollenberg NK, Fisher ND, Price DA. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system. Hypertension. 1998 Sep;32(3):387-92.
8. Referans [9] Yamada M, Ueda M, Naruko T, Tanabe S, Han YS, Ikura Y, Ogami M, Takai S, Miyazaki M. Mast cell chymase expression and mast cell phenotypes in human rejected kidneys. Kidney Int. 2001 Apr;59(4):1374-81.

9. Referans [10] Li Y, Liu FY, Peng YM, Li J, Chen J. Mast cell, a promising therapeutic target in tubulointerstitial fibrosis. Med Hypotheses. 2007;69(1):99-103. Epub 2007 Jan 25.
10. Referans [11] Wu Y1, Liu Z, Hu W, Li L. Mast cell infiltration associated with tubulointerstitial fibrosis in chronic Aristolochic Acid Nephropathy. Hum Exp Toxicol. 2005 Feb;24(2):41-7.
11. Referans [12] Dai H, Korthuis RJ. Mast Cell Proteases and Inflammation. Drug Discov Today Dis Models. 2011 Spring;8(1):47-55.
12. Referans [13] Columbo M, Horowitz EM, Botana LM, McGlashan DW Jr, Bochner BS, Gillis S, Zsebo KM, Galli SJ, Lichtenstein LM. The human recombinant c-kit receptor ligand, rhSCF, induces mediator release from human cutaneous mast cells and enhances IgE-dependent mediator release from both skin mast cells and peripheral blood basophils. J Immunol 1992;149: 599 –608.
13. Referans [14] Kondo S, Kagami S, Kido H, Strutz F, Müller GA, Kuroda Y. Role of mast cell tryptase in renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2001 Aug;12(8):1668-76.
14. Referans [15] Singal AK, Bajpai M, Dinda AK. Blockade of Renin-Angiotensin system blunts the fibrotic response in experimental acute pyelonephritis. J Indian Assoc Pediatr Surg/ Jan-Mar 2005/vol 10/Issue 1:20-24
15. Referans [16] Abareshi A, Norouzi F, Asgharzadeh F, Beheshti F, Hosseini M, Farzadnia M, Khazaei M. Effect of Angiotensin-converting Enzyme Inhibitor on Cardiac Fibrosis and Oxidative Stress Status in Lipopolysaccharide-induced Inflammation Model in Rats.Int J Prev Med. 2017 Sep 6;8:69. doi: 10.4103/ijpvm.IJPVM_322_16. eCollection 2017.
16. Referans [17] Hrenák J, Arendášová K, Rajkovičová R, Aziriová S, Repová K, Krajčírovičová K, Celec P, Kamodyová N, Bárta A, Adamcová M, Paulis L, Simko F.Protective effect of captopril, olmesartan, melatonin and compound 21 on doxorubicin-induced nephrotoxicity in rats. Physiol Res. 2013;62 Suppl 1:S181-9.
17. Referans [18] Kostan W Reisinger, Jacco J de Haan, and Marc H Schreinemacher. Word of caution before implementing ketotifen for gastrointestinal transit improvement. World J Gastroenterol. 2013 Jul 21; 19(27): 4445–4446. Published online 2013 Jul 21. doi: 10.3748/wjg.v19.i27.4445
18. Referans [19] Yukselen V, Karaoglu AO, Ozutemiz O, Yenisey C, Tuncyurek M. Ketotifen ameliorates development of fibrosis in alkali burns of the esophagus. Pediatr Surg Int. 2004 Jun;20(6):429-33. Epub 2004 Apr 24.
19. Referans [20] Emamghorashi F, Owji SM, Motamedifar M. Evaluation of Effectiveness of Vitamins C and E on Prevention of Renal Scar due to Pyelonephritis in Rat. Adv Urol. 2011; 2011:489496.
20. Referans [21] Roupakias S, Sinopidis X, Karatza A, Varvarigou A. Predictive risk factors in childhood urinary tract infection, vesicoureteral reflux, and renal scarring management. Clin Pediatr (Phila). 2014 Oct;53(12):1119-33.
21. Referans [22] Smith EA. Pyelonephritis, renal scarring, and reflux nephropathy: a pediatric urologist's perspective. Pediatr Radiol. 2008 Jan;38 Suppl 1:S76-82.
22. Referans [23] Roberts IS, Brenchley PE. Mast cells: the forgotten cells of renal fibrosis. J Clin Pathol. 2000 Nov;53(11):858-62.