Araştırma Makalesi
BibTex RIS Kaynak Göster

Granülosit koloni stimülan faktörün yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde etkinlik ve güvenilirliğinin retrospektif analizi

Yıl 2026, Sayı: 1, - , 04.02.2026
https://doi.org/10.18663/tjcl.1800650
https://izlik.org/JA27EC74UM

Öz

Amaç: Yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri (ES-SCLC), kötü prognozlu olup tedavisinde platin bazlı kemoterapi temel yaklaşımdır. Kemoterapinin yol açtığı nötropeni, febril nötropeni nedeniyle tedavi gecikmelerine ve hastaneye yatışlara neden olabilir. Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) kullanımı, kemoterapiye bağlı nötropeni ve febril nötropeni insidansını azaltmaktadır. Bu çalışmanın amacı, ES-SCLC'de G-CSF kullanımının prognoz üzerindeki etkisini ve güvenilirliğini değerlendirmektir.
Gereç ve Yöntemler: Bu tek merkezli, retrospektif çalışmaya 80 hasta dahil edilmiştir. Hastalar G-CSF kullanımına göre sınıflandırılmış ve genel sağkalım (OS) ile progresyonsuz sağkalım (PFS) gruplar arasında karşılaştırılmıştır. Prognoza etki eden faktörleri belirlemek amacıyla Cox regresyon modeli kullanılarak tek değişkenli ve çok değişkenli analizler yapılmıştır. G-CSF kullanımının güvenilirliği de değerlendirilmiştir.
Bulgular: G-CSF grubunda medyan genel sağkalım (OS) 11,0 ay, G-CSF kullanılmayan grupta 8,6 aydı (p = 0,026). Medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) G-CSF grubunda 8,0 ay, G-CSF kullanılmayan grupta 7,0 aydı (p = 0,044). Primer profilaksi grubunda medyan OS 15,1 ay, sekonder profilaksi grubunda ise 10,2 aydı (p = 0,099). Medyan PFS primer profilaksi grubunda 10,0 ay, sekonder profilaksi grubunda 7,4 aydı (p = 0,014). Multivariate analizde G-CSF kullanımı, daha uzun genel sağkalım (OS) (HR: 0,51; %95 CI: 0,28–0,90, p = 0,021) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) (HR:0,57, %95 CI: 0,34-0,95, p = 0,031) için bağımsız bir prognostik faktör olarak tanımlandı. G-CSF kullanımına bağlı olarak 69 hastada (%86.3) herhangi bir advers olay gözlenmeyip, sadece 1 hastada (%1,3) ciddi (Grade 3) advers olay (trombositopeni) saptandı.
Sonuç: Bu çalışmada, yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri (ES-SCLC) hastalarında G-CSF kullanımının genel sağkalımı iyileştirdiği bulunmuştur. Bu bulguları desteklemek için daha geniş ölçekli prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Destekleyen Kurum

Çalışmayı maddi olarak destekleyen kişi/kuruluş yoktur ve yazarların herhangi bir çıkar dayalı ilişkisi yoktur

Kaynakça

  • Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 2023; 73: 17–48.
  • Basumallik N, Agarwal M. Small Cell Lung Cancer. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025.
  • Lyman GH, Dale DC, Culakova E, Poniewierski MS, Wolff DA, Kuderer NM et al. The impact of the granulocyte colony-stimulating factor on chemotherapy dose intensity and cancer survival: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol 2013; 24: 2475–84.
  • Weycker D, Barron R, Edelsberg J, Kartashov A, Legg J, Glass AG. Risk and consequences of chemotherapy-induced neutropenic complications in patients receiving daily filgrastim: the importance of duration of prophylaxis. BMC Health Serv Res 2014; 14: 189.
  • Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L, Donnelly JP, Kearney N et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor. Eur J Cancer 2011; 47: 8–32.
  • Becker PS, Griffiths EA, Alwan LM, Bachiashvili K, Brown A, Cool R et al. NCCN Guidelines Insights: Hematopoietic Growth Factors, Version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw 2020; 18: 12–22.
  • Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, Carson KR, Crawford J, Cross SJ et al. Recommendations for the use of WBC growth factors: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2015; 33: 3199–212.
  • Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro M et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2016; 27: v111–8.
  • Griffiths EA, Roy V, Alwan L, Bachiashvili K, Baird J, Cool R et al. NCCN Guidelines Insights: Hematopoietic Growth Factors, Version 1.2022. J Natl Compr Canc Netw 2022; 20: 436–42.
  • Dale DC. Colony-stimulating factors for the management of neutropenia in cancer patients. Drugs 2002; 62: 1–15.
  • Clemons M, Fergusson D, Simos D, Mates M, Robinson A, Califaretti N et al. A multicentre, randomised trial comparing schedules of G-CSF (filgrastim) administration for primary prophylaxis of chemotherapy-induced febrile neutropenia in early stage breast cancer. Ann Oncol 2020; 31: 951–7.
  • Amgen Canada Inc. Product Monograph (filgrastim); 2016.
  • Hendler D, Rizel S, Yerushalmi R, Neiman V, Bonilla L, Braunstein R et al. Different schedules of granulocyte growth factor support for patients with breast cancer receiving adjuvant dose-dense chemotherapy: a prospective nonrandomized study. Am J Clin Oncol 2011; 34: 619–24.
  • Yang X, Liu F, Xu Z, Chen C, Wu X, Li G et al. Expression of granulocyte colony stimulating factor receptor in human colorectal cancer. Postgrad Med J 2005; 81: 333–7.
  • Fukui Y, Kawashima M, Kawaguchi K, Takeuchi M, Hirata M, Kataoka TR et al. Granulocyte-colony-stimulating factor-producing metaplastic carcinoma of the breast with significant elevation of serum interleukin-17 and vascular endothelial growth factor levels. Int Cancer Conf J 2018; 7: 107–13.
  • Sato N, Asano S, Ueyama Y, Mori M, Okabe T, Kondo Y et al. Granulocytosis and CSA produced by a human squamous cell carcinoma. Cancer 1979; 43: 605–10.
  • Karagiannidis I, Salataj E, Said Abu Egal E, Beswick EJ. G-CSF in tumors: aggressiveness and immune regulation. Cytokine 2021; 142: 155479.
  • Tsukazaki Y, Ogino H, Okano Y, Kakiuchi S, Harada S, Toyoda Y et al. Granulocyte colony-stimulating factor has the potential to attenuate the therapeutic efficacy of chemo-immunotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer. Int J Clin Oncol 2024; 29: 1451–60.
  • Gomes F, Faivre-Finn C, Mistry H, Bezjak A, Pourel N, Fournel P et al. Safety of G-CSF with concurrent chemo-radiotherapy in limited-stage small cell lung cancer - Secondary analysis of the randomised phase 3 CONVERT trial. Lung Cancer 2021; 153: 165–70.
  • Wang C, Zhu S, Miao C, Wang Y, Chen J, Yuan S et al. Safety and efficacy of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor during concurrent chemoradiotherapy for small-cell lung cancer: a retrospective, cohort-controlled trial. BMC Cancer 2022; 22: 542.
  • Ilhan Y, Ucar G, Baser MN, Guzel HG, Efil SC, Demir B et al. Efficacy and safety of G-CSF prophylaxis in patients with extensive-stage small cell lung cancer receiving chemoimmunotherapy. Expert Opin Pharmacother 2024; 25: 1555–63.
  • Demetri GD, Griffin JD. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor. Blood 1991; 78: 2791–808.
  • Panopoulos AD, Watowich SS. Granulocyte colony-stimulating factor: molecular mechanisms of action during steady state and 'emergency' hematopoiesis. Cytokine 2008; 42: 277–88.
  • Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 25: 3158–67.
  • Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I et al. Filgrastim in the prevention of neutropenia and associated infection after chemotherapy. N Engl J Med 1991; 325: 164–70.
  • Gatzemeier U, Kleisbauer JP, Drings P, Kaukel E, Samaras N, Melo MJ et al. Lenograstim as support for ACE chemotherapy of small-cell lung cancer: a phase III, multicenter, randomized study. Am J Clin Oncol 2000; 23: 393–400.
  • Lyman GH, Reiner M, Morrow PK, Crawford J. The effect of filgrastim or pegfilgrastim on survival outcomes of patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2015; 26: 1452–8.
  • Lee YS, Saxena V, Bromberg JS, Scalea JR. G-CSF promotes alloregulatory function of MDSCs through a c-Kit dependent mechanism. Cell Immunol 2021; 364: 104346.
  • Fischer OW, Justesen TF, Gögenur DS, Madsen MT, Mortensen MB, Gögenur I, Orhan A. Long Term Oncological Outcomes of Granulocyte Colony Stimulating Factor Treatment in Gastrointestinal Cancers: A Systematic Review and Meta Analysis. Cancers (Basel) 2025; 17: 1313.
  • Wang L, Baser O, Kutikova L, Page JH, Barron RL. The impact of primary prophylaxis with granulocyte colony stimulating factors on febrile neutropenia during chemotherapy: a systematic review and meta analysis of randomized controlled trials. Blood 2014; 124: 4850.
  • Campbell K, Chadha N, Dimri S, Wang W, Li E. G CSF primary prophylaxis use and outcomes in patients receiving chemotherapy at intermediate risk for febrile neutropenia: a scoping review. Expert Rev Hematol 2022; 15: 619–33.
  • Dale DC, Crawford J, Klippel Z, Reiner M, Osslund T, Fan E et al. A systematic literature review of the efficacy, effectiveness, and safety of filgrastim. Support Care Cancer 2018; 26: 7–20.
  • Frampton JE, Lee CR, Faulds D. Filgrastim. Drugs 1994; 48: 731–60.
  • Kaur A, Wang S, Jayarangaiah A, Malone M, Yu A, Kumar A. Real World Risk of Splenic Rupture with G CSF/GM CSF Therapy: A Pharmacovigilance Assessment Using the FDA Adverse Event Reporting System. Blood 2020; 136: 32–3.
  • Lapidari P, Vaz-Luis I, Di Meglio A. Side effects of using granulocyte-colony stimulating factors as prophylaxis of febrile neutropenia in cancer patients: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2021; 157: 103193.

Retrospective evaluation of the efficacy and safety of granulocyte colony-stimulating factor use in extensive-stage small cell lung cancer

Yıl 2026, Sayı: 1, - , 04.02.2026
https://doi.org/10.18663/tjcl.1800650
https://izlik.org/JA27EC74UM

Öz

Aim: Extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC) is associated with a poor prognosis, with platinum-based chemotherapy being the mainstay of treatment. Chemotherapy-induced neutropenia can lead to treatment delays and hospitalizations due to febrile neutropenia. The use of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) reduces the incidence of chemotherapy-induced neutropenia and febrile neutropenia. This study aims to evaluate the impact of G-CSF use on prognosis and its safety in extensive-stage SCLC.
Materials and Methods: This single-center retrospective study included 80 patients. Patients were categorized based on G-CSF use, and overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) were compared between groups. Univariate and multivariate analyses were performed using the Cox regression model to identify prognostic factors. The safety of G-CSF use was also evaluated.
Results: The median OS was 11.0 months in the G-CSF group and 8.6 months in the non-G-CSF group (p = 0.026). The median PFS was 8.0 months in the G-CSF group and 7.0 months in the non-G-CSF group (p = 0.044). The median OS was 15.1 months in the primary prophylaxis group and 10.2 months in the secondary prophylaxis group (p = 0.099). The median PFS was 10.0 months in the primary prophylaxis group and 7.4 months in the secondary prophylaxis group (p = 0.014). In the multivariate analysis, G-CSF use was identified as an independent prognostic factor for longer overall survival (OS) (HR: 0.51; 95% CI: 0.28–0.90, p = 0.021) and progression-free survival (PFS) (HR:0.57, 95% CI: 0.34-0.95, p = 0.031). No adverse events related to G-CSF use were observed in 69 patients (86.3%). Severe adverse event (grade 3) (thrombocytopenia) was observed in only 1 patient (1.3%).
Conclusion: In the current study, the use of G-CSF was found to improve overall survival in patients with extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). Further large-scale prospective studies are needed to support these findings.

Etik Beyan

The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and was approved by the Etlik City Hospital Scientific Research Evaluation and Ethics Committee (Decision No: 1251, Date: 18.12.2024).

Kaynakça

  • Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 2023; 73: 17–48.
  • Basumallik N, Agarwal M. Small Cell Lung Cancer. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025.
  • Lyman GH, Dale DC, Culakova E, Poniewierski MS, Wolff DA, Kuderer NM et al. The impact of the granulocyte colony-stimulating factor on chemotherapy dose intensity and cancer survival: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol 2013; 24: 2475–84.
  • Weycker D, Barron R, Edelsberg J, Kartashov A, Legg J, Glass AG. Risk and consequences of chemotherapy-induced neutropenic complications in patients receiving daily filgrastim: the importance of duration of prophylaxis. BMC Health Serv Res 2014; 14: 189.
  • Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L, Donnelly JP, Kearney N et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor. Eur J Cancer 2011; 47: 8–32.
  • Becker PS, Griffiths EA, Alwan LM, Bachiashvili K, Brown A, Cool R et al. NCCN Guidelines Insights: Hematopoietic Growth Factors, Version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw 2020; 18: 12–22.
  • Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, Carson KR, Crawford J, Cross SJ et al. Recommendations for the use of WBC growth factors: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2015; 33: 3199–212.
  • Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro M et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2016; 27: v111–8.
  • Griffiths EA, Roy V, Alwan L, Bachiashvili K, Baird J, Cool R et al. NCCN Guidelines Insights: Hematopoietic Growth Factors, Version 1.2022. J Natl Compr Canc Netw 2022; 20: 436–42.
  • Dale DC. Colony-stimulating factors for the management of neutropenia in cancer patients. Drugs 2002; 62: 1–15.
  • Clemons M, Fergusson D, Simos D, Mates M, Robinson A, Califaretti N et al. A multicentre, randomised trial comparing schedules of G-CSF (filgrastim) administration for primary prophylaxis of chemotherapy-induced febrile neutropenia in early stage breast cancer. Ann Oncol 2020; 31: 951–7.
  • Amgen Canada Inc. Product Monograph (filgrastim); 2016.
  • Hendler D, Rizel S, Yerushalmi R, Neiman V, Bonilla L, Braunstein R et al. Different schedules of granulocyte growth factor support for patients with breast cancer receiving adjuvant dose-dense chemotherapy: a prospective nonrandomized study. Am J Clin Oncol 2011; 34: 619–24.
  • Yang X, Liu F, Xu Z, Chen C, Wu X, Li G et al. Expression of granulocyte colony stimulating factor receptor in human colorectal cancer. Postgrad Med J 2005; 81: 333–7.
  • Fukui Y, Kawashima M, Kawaguchi K, Takeuchi M, Hirata M, Kataoka TR et al. Granulocyte-colony-stimulating factor-producing metaplastic carcinoma of the breast with significant elevation of serum interleukin-17 and vascular endothelial growth factor levels. Int Cancer Conf J 2018; 7: 107–13.
  • Sato N, Asano S, Ueyama Y, Mori M, Okabe T, Kondo Y et al. Granulocytosis and CSA produced by a human squamous cell carcinoma. Cancer 1979; 43: 605–10.
  • Karagiannidis I, Salataj E, Said Abu Egal E, Beswick EJ. G-CSF in tumors: aggressiveness and immune regulation. Cytokine 2021; 142: 155479.
  • Tsukazaki Y, Ogino H, Okano Y, Kakiuchi S, Harada S, Toyoda Y et al. Granulocyte colony-stimulating factor has the potential to attenuate the therapeutic efficacy of chemo-immunotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer. Int J Clin Oncol 2024; 29: 1451–60.
  • Gomes F, Faivre-Finn C, Mistry H, Bezjak A, Pourel N, Fournel P et al. Safety of G-CSF with concurrent chemo-radiotherapy in limited-stage small cell lung cancer - Secondary analysis of the randomised phase 3 CONVERT trial. Lung Cancer 2021; 153: 165–70.
  • Wang C, Zhu S, Miao C, Wang Y, Chen J, Yuan S et al. Safety and efficacy of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor during concurrent chemoradiotherapy for small-cell lung cancer: a retrospective, cohort-controlled trial. BMC Cancer 2022; 22: 542.
  • Ilhan Y, Ucar G, Baser MN, Guzel HG, Efil SC, Demir B et al. Efficacy and safety of G-CSF prophylaxis in patients with extensive-stage small cell lung cancer receiving chemoimmunotherapy. Expert Opin Pharmacother 2024; 25: 1555–63.
  • Demetri GD, Griffin JD. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor. Blood 1991; 78: 2791–808.
  • Panopoulos AD, Watowich SS. Granulocyte colony-stimulating factor: molecular mechanisms of action during steady state and 'emergency' hematopoiesis. Cytokine 2008; 42: 277–88.
  • Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 25: 3158–67.
  • Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I et al. Filgrastim in the prevention of neutropenia and associated infection after chemotherapy. N Engl J Med 1991; 325: 164–70.
  • Gatzemeier U, Kleisbauer JP, Drings P, Kaukel E, Samaras N, Melo MJ et al. Lenograstim as support for ACE chemotherapy of small-cell lung cancer: a phase III, multicenter, randomized study. Am J Clin Oncol 2000; 23: 393–400.
  • Lyman GH, Reiner M, Morrow PK, Crawford J. The effect of filgrastim or pegfilgrastim on survival outcomes of patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2015; 26: 1452–8.
  • Lee YS, Saxena V, Bromberg JS, Scalea JR. G-CSF promotes alloregulatory function of MDSCs through a c-Kit dependent mechanism. Cell Immunol 2021; 364: 104346.
  • Fischer OW, Justesen TF, Gögenur DS, Madsen MT, Mortensen MB, Gögenur I, Orhan A. Long Term Oncological Outcomes of Granulocyte Colony Stimulating Factor Treatment in Gastrointestinal Cancers: A Systematic Review and Meta Analysis. Cancers (Basel) 2025; 17: 1313.
  • Wang L, Baser O, Kutikova L, Page JH, Barron RL. The impact of primary prophylaxis with granulocyte colony stimulating factors on febrile neutropenia during chemotherapy: a systematic review and meta analysis of randomized controlled trials. Blood 2014; 124: 4850.
  • Campbell K, Chadha N, Dimri S, Wang W, Li E. G CSF primary prophylaxis use and outcomes in patients receiving chemotherapy at intermediate risk for febrile neutropenia: a scoping review. Expert Rev Hematol 2022; 15: 619–33.
  • Dale DC, Crawford J, Klippel Z, Reiner M, Osslund T, Fan E et al. A systematic literature review of the efficacy, effectiveness, and safety of filgrastim. Support Care Cancer 2018; 26: 7–20.
  • Frampton JE, Lee CR, Faulds D. Filgrastim. Drugs 1994; 48: 731–60.
  • Kaur A, Wang S, Jayarangaiah A, Malone M, Yu A, Kumar A. Real World Risk of Splenic Rupture with G CSF/GM CSF Therapy: A Pharmacovigilance Assessment Using the FDA Adverse Event Reporting System. Blood 2020; 136: 32–3.
  • Lapidari P, Vaz-Luis I, Di Meglio A. Side effects of using granulocyte-colony stimulating factors as prophylaxis of febrile neutropenia in cancer patients: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2021; 157: 103193.
Toplam 35 adet kaynakça vardır.

Ayrıntılar

Birincil Dil Türkçe
Konular Kemoterapi
Bölüm Araştırma Makalesi
Yazarlar

Güner Akgüner 0000-0001-6400-317X

Galip Can Uyar 0000-0002-0698-777X

Kadriye Başkurt 0000-0002-6091-730X

Osman Sütçüoğlu 0000-0003-3835-2741

Gönderilme Tarihi 10 Ekim 2025
Kabul Tarihi 10 Ocak 2026
Yayımlanma Tarihi 4 Şubat 2026
DOI https://doi.org/10.18663/tjcl.1800650
IZ https://izlik.org/JA27EC74UM
Yayımlandığı Sayı Yıl 2026 Sayı: 1

Kaynak Göster

APA Akgüner, G., Uyar, G. C., Başkurt, K., & Sütçüoğlu, O. (2026). Granülosit koloni stimülan faktörün yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde etkinlik ve güvenilirliğinin retrospektif analizi. Turkish Journal of Clinics and Laboratory, 1. https://doi.org/10.18663/tjcl.1800650
AMA 1.Akgüner G, Uyar GC, Başkurt K, Sütçüoğlu O. Granülosit koloni stimülan faktörün yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde etkinlik ve güvenilirliğinin retrospektif analizi. TJCL. 2026;(1). doi:10.18663/tjcl.1800650
Chicago Akgüner, Güner, Galip Can Uyar, Kadriye Başkurt, ve Osman Sütçüoğlu. 2026. “Granülosit koloni stimülan faktörün yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde etkinlik ve güvenilirliğinin retrospektif analizi”. Turkish Journal of Clinics and Laboratory, sy 1. https://doi.org/10.18663/tjcl.1800650.
EndNote Akgüner G, Uyar GC, Başkurt K, Sütçüoğlu O (01 Şubat 2026) Granülosit koloni stimülan faktörün yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde etkinlik ve güvenilirliğinin retrospektif analizi. Turkish Journal of Clinics and Laboratory 1
IEEE [1]G. Akgüner, G. C. Uyar, K. Başkurt, ve O. Sütçüoğlu, “Granülosit koloni stimülan faktörün yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde etkinlik ve güvenilirliğinin retrospektif analizi”, TJCL, sy 1, Şub. 2026, doi: 10.18663/tjcl.1800650.
ISNAD Akgüner, Güner - Uyar, Galip Can - Başkurt, Kadriye - Sütçüoğlu, Osman. “Granülosit koloni stimülan faktörün yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde etkinlik ve güvenilirliğinin retrospektif analizi”. Turkish Journal of Clinics and Laboratory. 1 (01 Şubat 2026). https://doi.org/10.18663/tjcl.1800650.
JAMA 1.Akgüner G, Uyar GC, Başkurt K, Sütçüoğlu O. Granülosit koloni stimülan faktörün yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde etkinlik ve güvenilirliğinin retrospektif analizi. TJCL. 2026. doi:10.18663/tjcl.1800650.
MLA Akgüner, Güner, vd. “Granülosit koloni stimülan faktörün yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde etkinlik ve güvenilirliğinin retrospektif analizi”. Turkish Journal of Clinics and Laboratory, sy 1, Şubat 2026, doi:10.18663/tjcl.1800650.
Vancouver 1.Akgüner G, Uyar GC, Başkurt K, Sütçüoğlu O. Granülosit koloni stimülan faktörün yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde etkinlik ve güvenilirliğinin retrospektif analizi. TJCL [Internet]. 01 Şubat 2026;(1). Erişim adresi: https://izlik.org/JA27EC74UM

Amaç ve Kapsam

"Turkish Journal of Clinics and Laboratory", hakemli, açık erişimli ve periyodik olarak çıkan, DNT Ortadoğu Yayıncılık A.Ş. ye ait bir dergidir. Hedefimiz uluslararası bir tabanda hastalıkların teşhis ve tedavisinde yenilikler içeren yüksek kalitede bilimsel makaleler yayınlamaktır. Yılda dört kez çıkan bir bilimsel bir tıp dergisidir. Hakemli bir dergi olarak gelen yazılar konsültanlar tarafından, öncelikle, biyomedikal makalelere ait Uluslararası Tıp Dergileri Editörleri Komitesi (www.icmje.org adresinden ulaşılabilir) tarafından tanımlanan standart gereksinimler ile ilgili ortak kurallara uygunluğu açısından değerlendirilir. Tıbbın her dalı ile ilgili retrospektif/prospektif klinik ve laboratuar çalışmalar, ilginç olgu sunumları, davet üzerine yazılan derlemeler, editöre mektuplar, orijinal görüntüler, kısa raporlar ve cerrahi teknik yazılarıları yayımlayan bilimsel, uluslar arası hakemli bir dergidir. Başka bir dergide yayımlanmış veya değerlendirilmek üzere gönderilmiş yazılar veya dergi kurallarına göre hazırlanmamış yazılar değerlendirme için kabul edilmez.

"Turkish Journal of Clinics and Laboratory", hakemli, açık erişimli ve periyodik olarak çıkan, DNT Ortadoğu Yayıncılık A.Ş. ye ait bir dergidir. Hedefimiz uluslararası bir tabanda hastalıkların teşhis ve tedavisinde yenilikler içeren yüksek kalitede bilimsel makaleler yayınlamaktır. Yılda dört kez çıkan bir bilimsel bir tıp dergisidir. Hakemli bir dergi olarak gelen yazılar konsültanlar tarafından, öncelikle, biyomedikal makalelere ait Uluslararası Tıp Dergileri Editörleri Komitesi (www.icmje.org adresinden ulaşılabilir) tarafından tanımlanan standart gereksinimler ile ilgili ortak kurallara uygunluğu açısından değerlendirilir. Tıbbın her dalı ile ilgili retrospektif/prospektif klinik ve laboratuar çalışmalar, ilginç olgu sunumları, davet üzerine yazılan derlemeler, editöre mektuplar, orijinal görüntüler, kısa raporlar ve cerrahi teknik yazılarıları yayımlayan bilimsel, uluslar arası hakemli bir dergidir. Başka bir dergide yayımlanmış veya değerlendirilmek üzere gönderilmiş yazılar veya dergi kurallarına göre hazırlanmamış yazılar değerlendirme için kabul edilmez.

Turkish Journal of Clinics and Laboratory - Türk Klinik ve Laboratuvar Dergisi

Tıp dergilerine gönderilecek makalelerin standart gereksinmeleri ile ilgili tüm bilgileri www.icmje.org internet adresinde bulabilirsiniz

Amaç ve kapsam: "Turkish Journal of Clinics and Laboratory", hakemli, açık erişimli ve periyodik olarak çıkan, DNT Ortadoğu Yayıncılık A.Ş. ye ait bir dergidir. Hedefimiz uluslararası bir tabanda hastalıkların teşhis ve tedavisinde yenilikler içeren yüksek kalitede bilimsel makaleler yayınlamaktır. Yılda dört kez çıkan bir bilimsel bir tıp dergisidir. Hakemli bir dergi olarak gelen yazılar konsültanlar tarafından, öncelikle, biyomedikal makalelere ait Uluslararası Tıp Dergileri Editörleri Komitesi (www.icmje.org adresinden ulaşılabilir) tarafından tanımlanan standart gereksinimler ile ilgili ortak kurallara uygunluğu açısından değerlendirilir. Tıbbın her dalı ile ilgili retrospektif/prospektif klinik ve laboratuar çalışmalar, ilginç olgu sunumları, davet üzerine yazılan derlemeler, editöre mektuplar, orijinal görüntüler, kısa raporlar ve cerrahi teknik yazılarıları yayımlayan bilimsel, uluslar arası hakemli bir dergidir. Başka bir dergide yayımlanmış veya değerlendirilmek üzere gönderilmiş yazılar veya dergi kurallarına göre hazırlanmamış yazılar değerlendirme için kabul edilmez.
On-line makale gönderimi: Tüm yazışmalar ve yazı gönderimleri dergipark üzerinden https://dergipark.org.tr/tjcl yapılmalıdır. Yazı gönderimi için detaylı bilgi bu internet adresinden edinilebilir. Gönderilen her yazı için özel bir numara verilecek ve yazının alındığı e-posta yolu ile teyid edilecektir. Makalelerin “full-text” pdf formuna bu sayfadan ulaşılabilir.

Açık erişim politikası:  Turkish Journal of Clinics and Laboratory açık erişimi olan bir dergidir. Kullanıcı lar yazıların tam metnine ulaşabilir, kaynak gösterilerek tüm makaleler bilimsel çalışmalarda kullanılabilir.

Aşağıdaki rehber dergiye gönderilen makalelerde aranan standartları göstermektedir. Bu uluslararası format, makale değerlendirme ve basım aşamalarının hızla yapılmasını sağlayacaktır.

Yazarlara Bilgi: Yazıların tüm bilimsel sorumluluğunu yazar(lar)a aittir. Editör, yardımcı editör ve yayıncı dergide yayınlanan yazılar için herhangi bir sorumluluk kabul etmez.

Dergi adının kısaltması: Turk J Clin Lab

Yazışma adresi: Yazılar e-mail yoluyla sorumlu yazar tarafından, DergiPark ta yer alan Turkish Journal of Clinics and Laboratory linkine girip kayıt olduktan sonra gönderilmelidir.

Makale dili: Makale dili Türkçe ve İngilizcedir. İngilizce makaleler gönderilmeden önce profesyonel bir dil uzmanı tarafından kontrol edilmelidir. Yazıdaki yazım ve gramer hataları içerik değişmeyecek şekilde İngilizce dil danışmanı tarafından düzeltilebilir. Türkçe yazılan yazılarda düzgün bir Türkçe kullanımı önemlidir. Bu amaçla, Türk Dil Kurumu Sözlük ve Yazım Kılavuzu yazım dilinde esas alınmalıdır.

Makalenin başka bir yerde yayımlanmamıştır ibaresi: Her yazar makalenin bir bölümünün veya tamamının başka bir yerde yayımlanmadığını ve aynı anda bir diğer dergide değerlendirilme sürecinde olmadığını, editöre sunum sayfasında belirtmelidirler. 400 kelimeden az özetler kapsam dışıdır. Kongrelerde sunulan sözlü veya poster bildirilerin, başlık sayfasında kongre adı, yer ve tarih verilerek belirtilmesi gereklidir. Dergide yayımlanan yazıların her türlü sorumluluğu (etik, bilimsel, yasal, vb.) yazarlara aittir.

Değerlendirme: Dergiye gönderilen yazılar format ve plagiarism açısından değerlendirilir. Formata uygun olmayan yazılar değerlendirilmeden sorumlu yazara geri gönderilir. Bu tarz bir zaman kaybının olmaması için yazım kuralları gözden geçirilmelidir. Basım için gönderilen tüm yazılar iki veya daha fazla yerli/yabancı hakem tarafından değerlendirilir. Makalelerin değerlendirilmesi, bilimsel önemi, orijinalliği göz önüne alınarak yapılır. Yayıma kabul edilen yazılar editörler kurulu tarafından içerik değiştirilmeden yazarlara haber verilerek yeniden düzenlenebilir. Makalenin dergiye gönderilmesi veya basıma kabul edilmesi sonrası isim sırası değiştirilemez, yazar ismi eklenip çıkartılamaz.

Basıma kabul edilmesi: Editör ve hakemlerin uygunluk vermesi sonrası makalenin gönderim tarihi esas alınarak basım sırasına alınır. Her yazı için bir doi numarası alınır.

Yayın hakları devri: http:/www.dergipark.org.tr/tjcl adresi üzerinden online olarak gönderilmelidir. 1976 Copyright Act’e göre, yayımlanmak üzere kabul edilen yazıların her türlü yayın hakkı yayıncıya aittir.

Makale genel yazım kuralları: Yazılar Microsoft Word programı ile çift satır aralıklı ve 12 punto olarak, her sayfanın iki yanında ve alt ve üst kısmında 2,5 cm boşluk bırakılarak yazılmalıdır. Yazı stili Times New roman olmalıdır. “System International” (SI) unitler kullanılmalıdır. Şekil tablo ve grafikler metin içinde refere edilmelidir. Kısaltmalar, kelimenin ilk geçtiği yerde parantez içinde verilmelidir. Türkçe makalelerde %50 bitişik yazılmalı, aynı şekilde İngilizcelerde de 50% bitişik olmalıdır. Türkçede ondalık sayılarda virgül kullanılmalı (55,78) İngilizce yazılarda nokta (55.78) kullanılmalıdır. Derleme 4000, orijinal çalışma 2500, olgu sunumu 1200, editöre mektup 500 kelimeyi geçmemelidir. Özet sayfasından sonraki sayfalar numaralandırılmalıdır.

Yazının bölümleri
1. Sunum sayfası: Yazının Turkish Journal of Clinics and Laboratory ‘de yayınlanmak üzere değerlendirilmesi isteğinin belirtildiği, makalenin sorumlu yazarı tarafından dergi editörüne hitaben gönderdiği yazıdır. Bu kısımda makalenin bir bölümünün veya tamamının başka bir yerde yayımlanmadığını ve aynı anda bir diğer dergide değerlendirilme sürecinde olmadığını, maddi destek ve çıkar ilişkisi durumu belirtmelidir.
2. Başlık sayfası: Sayfa başında gönderilen makalenin kategorisi belirtilmedir (Klinik analiz, orijinal çalışma, deneysel çalışma, olgu sunumu vs). 
Tüm yazarların ad ve soyadları yazıldıktan sonra üst simge ile 1’ den itibaren numaralandırılıp, unvanları, çalıştıkları kurum, klinik ve şehir yazar isimleri altına eklenmelidir. Bu sayfada “sorumlu yazar” belirtilmeli isim, açık adres, telefon ve e-posta bilgileri eklenmelidir. Kongrelerde sunulan sözlü veya poster bildirilerin, başlık sayfasında kongre adı, yer ve tarih verilerek belirtilmesi gereklidir. 2019'DAN İTİBAREN YAZARLARIN ORCID NUMARALARINI ZORUNLU OLARAK BİLDİRMESİ GEREKMEKTEDİR.
3. Makale dosyası: (Yazar ve kurum isimleri bulunmamalıdır)
Başlık: Kısa ve net bir başlık olmalıdır. Kısaltma içermemelidir. Türkçe ve İngilizce yazılmalı ve kısa başlık (runing title) Türkçe ve İngilizce olarak eklenmelidir.
Özet: Türkçe ve İngilizce yazılmalıdır. Orijinal çalışmalarda özetler, Amaç (Aim), Gereç ve Yöntemler (Material and Methods), Bulgular (Results) ve Sonuçlar (Conclusion) bölümlerine ayrılmalı ve 250 sözcüğü geçmemelidir. Olgu sunumları ve benzerlerinde özetler, kısa ve tek paragraflık olmalıdır (150 kelime), Derlemelerde 300 kelimeyi geçmemelidir. 
Anahtar kelimeler: Türkçe ve İngilizce özetlerin sonlarında bulunmalıdır. En az 3 en fazla 6 adet yazılmalıdır. Kelimeler birbirlerinden noktalı virgül ile ayrılmalıdır ve tamamı küçük harflerle yazılmalıdır. İngilizce anahtar kelimeler “Medical Subject Headings (MESH)” e uygun olarak verilmelidir. (www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html). Türkçe anahtar kelimeler “Türkiye Bilim Terimleri’ ne uygun olarak verilmelidir (www.bilimterimleri.com). Bulunamaması durumunda birebir Türkçe tercümesi verilmelidir.
Metin bölümleri: Orijinal makaleler; Giriş(Introduction), Gereç ve Yöntemler(Material and Methods), Bulgular(Results), Tartışma(Discussion), Sonuç(Conclusion) olarak düzenlenmelidir. Olgu sunumları; Giriş(Introduction), Olgu(Case), Tartışma(Discussion), Sonuç(Conclusion) olarak düzenlenmelidir. Şekil, fotoğraf, tablo ve grafiklerin metin içinde geçtiği yerler ilgili cümlenin sonunda belirtilmeli metin içine yerleştirilmemelidir. Kullanılan kısaltmalar altındaki açıklamada belirtilmelidir. Daha önce basılmış şekil, resim, tablo ve grafik kullanılmış ise yazılı izin alınmalıdır ve bu izin açıklama olarak şekil, resim, tablo ve grafik açıklamasında belirtilmelidir. Tablolar metin sonuna eklenmelidir. Resimler/fotoğraf kalitesi en az 300dpi olmalıdır.

Etik kurallar: Klinik araştırmaların protokolü etik komitesi tarafından onaylanmış olmalıdır. İnsanlar üzerinde yapılan tüm çalışmalarda, "Gereç ve Yöntemler" bölümünde çalışmanın ilgili komite tarafından onaylandığı veya çalışmanın Helsinki İlkeler Deklerasyonuna (www.wma.net/e/policy/b3.htm) uyularak gerçekleştirildiğine dair bir cümle yer almalıdır. Çalışmaya dahil edilen tüm insanların bilgilendirilmiş onam formunu imzaladığı metin içinde belirtilmelidir. Turkish Journal of Clinics and Laboratory gönderilen yazıların Helsinki Deklarasyonuna uygun olarak yapıldığını, kurumsal etik ve yasal izinlerin alındığını varsayacak ve bu konuda sorumluluk kabul etmeyecektir. Çalışmada “Hayvan” öğesi kullanılmış ise yazarlar, makalenin Gereç ve Yöntemler bölümünde Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(www.nap.edu/catalog/5140.html) prensipleri doğrultusunda çalışmalarında hayvan haklarını koruduklarını ve kurumlarının etik kurullarından onay aldıklarını belirtmek zorundadır.
Teşekkür yazısı: Varsa kaynaklardan sonra yazılmalıdır.
Maddi destek ve çıkar ilişkisi: Makale sonunda varsa çalışmayı maddi olarak destekleyen kişi ve kuruluşlar ve varsa bu kuruluşların yazarlarla olan çıkar ilişkileri belirtilmelidir. (Olmaması durumu da “Çalışmayı maddi olarak destekleyen kişi/kuruluş yoktur ve yazarların herhangi bir çıkar dayalı ilişkisi yoktur” şeklinde yazılmalıdır.
Kaynaklar: Kaynaklar makalede geliş sırasına göre yazılmalıdır. Kaynaktaki yazar sayısı 6 veya daha az ise tüm yazarlar belirtilmeli, 7 veya daha fazla ise ilk 3 isim yazılıp ve ark. (“et al”) eklenmelidir. Kaynak yazımı için kullanılan format Index Medicus’ta belirtilen şekilde olmalıdır (www.icmje.org). Kaynak listesinde yalnızca yayınlanmış ya da yayınlanması kabul edilmiş veya DOI numarası almış çalışmalar yer almalıdır. Dergi kısaltmaları “Cumulated Index Medicus” ta kullanılan stile uymalıdır. Kaynak sayısının araştırmalarda 25 ve derlemelerde 60, olgu sunumlarında 10, editöre mektupta 5 ile sınırlandırılmasına özen gösterilmelidir. Kaynaklar metinde cümle sonunda nokta işaretinden hemen önce köşeli parantez kullanılarak belirtilmelidir. Örneğin [4,5].  Kaynakların doğruluğundan yazar(lar) sorumludur. Yerli ve yabancı kaynakların sentezine önem verilmelidir.

4.Şekil ve tablo başlıkları: Başlıklar kaynaklardan sonra yazılmalıdır.Her biri ayrı bir görüntü dosyası (jpg) olarak gönderilmelidir.

Makalenin basıma kabulünden sonra “Dizginin ilk düzeltme nüshası” sorumlu yazara e-mail yoluyla gönderilecektir. Bu metinde sadece yazım hataları düzeltilecek, ekleme çıkartma yapılmayacaktır. Sorumlu yazar düzeltmeleri 2 gün içinde bir dosya halinde e-mail ile yayın idare merkezine bildirecektir.

5. Makale sonunda; Araştırmacıların Katkı Oranı beyanı, varsa Destek ve Teşekkür Beyanı, Çatışma Beyanına yer verilmelidir

Kaynak Yazım Örnekleri
Dergilerden yapılan alıntı;
Özpolat B, Gürpınar ÖA, Ayva EŞ, Gazyağcı S, Niyaz M. The effect of Basic Fibroblast Growth Factor and adipose tissue derived mesenchymal stem cells on wound healing, epithelization and angiogenesis in a tracheal resection and end to end anastomosis rat model. Turk Gogus Kalp Dama 2013; 21: 1010-19.

Kitaptan yapılan alıntı;
Tos M. Cartilage tympanoplasty. 1st ed. Stuttgart-New York: Georg Thieme Verlag; 2009.

Tek yazar ve editörü olan kitaptan alıntı;
 Neinstein LS. The office visit, interview techniques, and recommendations to parents. In: Neinstein LS (ed). Adolescent Health Care. A practical guide. 3rd ed. Baltimore: Williams&Wilkins; 1996: 46-60.

Çoklu yazar ve editörü olan kitaptan alıntı;
Schulz JE, Parran T Jr: Principles of identification and intervention. In:Principles of Addicton Medicine, Graham AW. Shultz TK (eds). American Society of Addiction Medicine, 3rd ed. Baltimore: Williams&Wilkins; 1998:1-10.

Eğer editör aynı zamanda kitap içinde bölüm yazarı ise;
Diener HC, Wilkinson M (editors). Drug-induced headache. In: Headache. First ed., New York: Springer-Verlag;1988:45-67.

Doktora/Lisans Tezinden alıntı;
Kılıç C. General Health Survey: A Study of Reliability and Validity. phD Thesis, Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Psychiatrics, Ankara; 1992.

Bir internet sitesinden alıntı;
Sitenin adı, URL adresi, yazar adları, ulaşım tarihi detaylı olarak verilmelidir.

DOI numarası vermek;
Joos S, Musselmann B, Szecsenyi J. Integration of Complementary and Alternative Medicine into Family Practice in Germany: Result of National Survey. Evid Based Complement Alternat Med 2011 (doi: 10.1093/ecam/nep019).

Diğer referans stilleri için ICMJE Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Sample References” sayfasını ziyaret ediniz.

Bilimsel sorumluluk beyanı: Kabul edilen bir makalenin yayınlanmasından önce her yazar, araştırmaya, içeriğinin sorumluluğunu paylaşmaya yetecek boyutta katıldığını beyan etmelidir. Bu katılım şu konularda olabilir: 1.Deneylerin konsept ve dizaynlarının oluşturulması, veya verilerin toplanması, 2. analizi ya da ifade edilmesi; 3. Makalenin taslağının hazırlanması veya bilimsel içeriğinin gözden geçirilmesi 4. Makalenin basılmaya hazır son halinin onaylanması.

Yazının bir başka yere yayın için gönderilmediğinin beyanı: "Bu çalışmanın içindeki materyalin tamamı ya da bir kısmının daha önce herhangi bir yerde yayınlanmadığını, ve halihazırda da yayın için başka bir yerde değerlendirilmede olmadığını beyan ederim. Bu, 400 kelimeye kadar olan özetler hariç, sempozyumlar, bilgi aktarımları, kitaplar, davet üzerine yazılan makaleler, elektronik formatta gönderimler ve her türden ön bildirileri içerir."

Sponsorluk beyanı: Yazarlar aşağıda belirtilen alanlarda, varsa çalışmaya sponsorluk edenlerin rollerini beyan etmelidirler: 1.Çalışmanın dizaynı 2. Veri toplanması, analizi ve sonuçların yorumlanması 3.Raporun yazılması


 Kontrol listesi:

1. Editöre sunum sayfası (Sorumlu yazar tarafından yazılmış olmalıdır)

2. Başlık sayfası ( Makale başlığı/kısa başlık Türkçe ve İngilizce, Yazarlar, kurumları, sorumlu yazar posta adresi, tüm yazarların e-mail adresleri, sorumlu yazarın telefon numarası)

3. Makalenin metin sayfası (Makale başlığı/kısa başlık Türkçe ve İngilizce, Öz/anahtar kelimeler, Abstract/keywords, makale metni, kaynaklar, tablo ve şekil başlıkları, tablolar, şekiller)

4. Tablo ve grafikler metin içinde olmalıdır.

5. Şekiller (En az 300 dpi çözünürlükte) ayrı bir veya daha fazla dosya halinde gönderilmelidir.

6. Telif Hakları Devir Formu

7. Etik kurul onayının bir kopyası


*Dergimize değerlendirilmek üzere yüklenen yazılar için "Mizanpaj ve Grafik Tasarım" ücreti talep edlmektedir.  Ücretler konusunda bilgi almak için DNT Ortadoğu Yayıncılık A.Ş ile iletişime geçebilirsiniz


Etik Kurallar: Klinik araştırmaların protokolü etik komitesi tarafından onaylanmış olmalıdır. İnsanlar üzerinde yapılan tüm çalışmalarda, "Gereç ve Yöntemler" bölümünde çalışmanın ilgili komite tarafından onaylandığı veya çalışmanın Helsinki İlkeler Deklerasyonuna (www.wma.net/e/policy/b3.htm) uyularak gerçekleştirildiğine dair bir cümle yer almalıdır. Çalışmaya dahil edilen tüm insanların bilgilendirilmiş onam formunu imzaladığı metin içinde belirtilmelidir. Turkish Journal of Clinics and Laboratory gönderilen yazıların Helsinki Deklarasyonuna uygun olarak yapıldığını, kurumsal etik ve yasal izinlerin alındığını varsayacak ve bu konuda sorumluluk kabul etmeyecektir. Çalışmada “Hayvan” öğesi kullanılmış ise yazarlar, makalenin Gereç ve Yöntemler bölümünde Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(www.nap.edu/catalog/5140.html) prensipleri doğrultusunda çalışmalarında hayvan haklarını koruduklarını ve kurumlarının etik kurullarından onay aldıklarını belirtmek zorundadır.

Dergimize değerlendirilmek üzere yüklenen yazılar için editöryel süreç başlamadan önce, "Mizanpaj ve Grafik Tasarım" ücreti talep edilmektedir.

Baş-Editör

Klinik Onkoloji, Onkoloji ve Karsinogenez, Kanser Tanısı

Editör Kurulu

Sağlık Bilimleri
Göğüs Cerrahisi
Klinik Onkoloji, Onkoloji ve Karsinogenez, Kanser Tanısı
Kalp ve Damar Cerrahisi
İç Hastalıkları, Klinik Onkoloji, Kanser Genetiği
Kalp ve Damar Cerrahisi
Anesteziyoloji
İç Hastalıkları


e-ISSN: 2149-8296

The content of this site is intended for health care professionals. All the published articles are distributed under the terms of

Creative Commons Attribution Licence,

which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.