DESIGN, SYNTHESIS AND CHOLINESTERASE INHIBITOR ACTIVITY OF NEW BENZIMIDAZOLE-HYDRAZONE DERIVATIVES

Öz

Inadequate cholinergic transmission plays an important role in the development of cognitive, functional, and behavioral symptoms in Alzheimer's disease. Therefore, treatments are generally planned to increase the function of the cholinergic system either with receptor agonist or acetylcholinesterase inhibitors (AChEI). In this study, seven original benzimidazole-hydrazone derivative compounds were synthesized, and acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholine esterase (BuChE) inhibition activities were evaluated. The chemical structures of the synthesized compounds were illuminated with 1H-NMR and LCMS-IT-TOF data. The spectrophotometric Ellman method was used to evaluate AChE and BuChE inhibitory activities of the synthesized compounds. Compound 4g (2-(4-ethoxyphenyl)-N'-(4-(morpholin-1-yl)-benzylidene)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbohydrazid) with the highest AChE inhibitory activity from the synthesized compounds while showing this compound showed low activity on BuChE. Significant AChE inhibitory activity was also observed in compound 4c (2-(4-ethoxyphenyl) -N'-(4-(4-methyl-piperidin-1-yl)-benzylidene)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbohydrazide and compound 4e (2-(4-ethoxyphenyl)-N'-(4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene)-1H-benzo[d]imidazole-6-carbohydrazide) derivatives. Consequently, this study presents important results for developing new agents for neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s diseases.

Anahtar Kelimeler

• Acetylcholinesterase, benzimidazole, butyrylcholinesterase, hydrazone.

YENİ BENZİMİDAZOL-HİDRAZON TÜREVLERİNİN TASARIMI, SENTEZİ VE KOLİNESTERAZ İNHİBİTÖR AKTİVİTESİ

Öz

Yetersiz kolinerjik transmisyon, Alzheimer hastalığında bilişsel, işlevsel ve davranışsal belirtilerin ortaya çıkmasında önemli bir rol oynamaktadır. Dolayısıyla, tedaviler genellikle ya reseptör agonisti ya da asetilkolinesteraz inhibitörleri (AChEI) ile kolinerjik sistemin işlevini arttırmaya yönelik planlanmaktadır. Bu çalışmada, yedi orijinal benzimidazol-hidrazon türevi bileşik sentezlenmiş ve bu bileşiklerin asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz (BuChE) inhibisyon aktiviteleri değerlendirilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları, 1H-NMR ve LCMS-IT-TOF verileri ile aydınlatılmıştır. Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin AChE ve BuChE inhibitör aktivitelerinin değerlendirilmesinde spektrofotometrik Ellman yöntemi kullanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerden en yüksek AChE inhibitör aktiviteyi 96±3,37 nMIC50 değeri ile bileşik 4g (2-(4-etoksifenil)-N’-(4-(morfolin-1-il)-benziliden)-1H-benzo[d]imidazol-6-karbohidrazit) gösterirken, bu bileşik Bu ChE üzerinde düşük aktivite göstermiştir. Bileşik 4c (2-(4-etoksifenil)-N’-(4-(4-metil-piperidin-1-il)-benziliden)-1H-benzo[d]imidazol-6-karbohidrazit) ve bileşik 4e (2-(4-etoksifenil)-N’-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-benziliden)-1H-benzo[d]imidazol-6-karbohidrazit) türevlerinde de belirgin AChE inhibitör aktivite gözlenmiştir.Sonuç olarak, bu çalışma Alzheimer hastalıkları gibi nörodejeneratif hastalıklar için yeni ajanlar geliştirmek için önemli sonuçlar sunmaktadır.

Yetersiz kolinerjik transmisyon, Alzhemier hastalığında bilişsel, işlevsel ve davranışsal belirtilerin ortaya çıkmasında önemli bir rol oynamaktadır. Dolayısıyla, tedaviler genellikle ya reseptör agonisti ya da asetilkolinesteraz inhibitörleri (AChEI) ile kolinerjik sistemin işlevini arttırmaya yönelik planlanmaktadır. Bu çalışmada, yedi orijinal benzimidazol-hidrazon türevi bileşik sentezlenmiş ve bu bileşiklerin asetilkolinesteraz (AChE) ve butirilkolin esteraz (BuChE) inhibisyon aktiviteleri değerlendirilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları, 1H-NMR ve LCMS-IT-TOF verileri ile aydınlatılmıştır. Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin AChE ve BuChE inhibitör aktivitelerinin değerlendirilmesinde spektrofotometrik Ellman yöntemi kullanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerden en yüksek AChE inhibitör aktiviteyi 0.096±0.003 IC50 değeri ile bileşik 4g (2-(4-Etoksifenil)-N’-(4-(morfolin-1-il)-benziliden)-1H-benzo[d]imidazol-6-karbohidrazit) gösterirken, bu bileşik BuChE üzerinde düşük aktivite göstermiştir. Bileşik 4c (2-(4-Etoksifenil)-N’-(4-(4-metil-piperidin-1-il)-benziliden)-1H-benzo[d]imidazol-6-karbohidrazit) ve bileşik 4e (2-(4-Etoksifenil)-N’-(4-(4-metil-piperazin-1-il)-benziliden)-1H-benzo[d]imidazol-6-karbohidrazit) türevlerinde de belirgin AChE inhibitör aktivite gözlenmiştir.

Anahtar Kelimeler

• Benzimidazol
• Hidrazon
• Asetilkolinesteraz
• Butirilkolinesteraz

Kaynakça

1. [1] Almansour AI, Arumugam N, Kumar RS, ve ark. Design, synthesis and cholinesterase inhibitory activity of novel spiropyrrolidine tethered imidazole heterocyclic hybrids. Bioorg Med Chem Lett, 2020; 30(2): 126789.
2. [2] Fu J, Bao F, Gu M, ve ark. Design, synthesis and evaluation of quinolinone derivatives containing dithiocarbamate moiety as multifunctional AChE inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease. J Enzyme Inhib Med Chem, 2020; 35(1): 118-128.
3. [3] Mo J, Chen T, Yang H, ve ark. Design, synthesis, in vitro and in vivo evaluation of benzylpiperidine-linked 1,3-dimethylbenzimidazolinones as cholinesterase inhibitors against Alzheimer’s disease. J Enzyme Inhib Med Chem, 2020; 35(1): 330-343.
4. [4] El-Sayed NF, El-Hussieny M, Ewies EF, ve ark. New phosphazine and phosphazide derivatives as multifunctional ligands targeting acetylcholinesterase and β-Amyloid aggregation for treatment of Alzheimer's disease. Bioorg Chem, 2020; 95: 103499.
5. [5] Šagud I, Maček Hrvat N, Grgičević A, ve ark. Design, synthesis and cholinesterase inhibitory properties of new oxazole benzylamine derivatives. J Enzyme Inhib Med Chem, 2020; 35(1): 460-467.
6. [6] Sang Z, Wang K, Han X, ve ark. Design, synthesis, and evaluation of novel ferulic acid derivatives as multi-target-directed ligands for the treatment of Alzheimer’s disease. ACS Chem Neurosci, 2018; 10(2), 1008-1024.
7. [7] Sirim MM, Krishna VS, Sriram D, Tan OU. Novel benzimidazole-acrylonitrile hybrids and their derivatives: Design, synthesis and antimycobacterial activity. Eur J Med Chem, 2019; 112010.
8. [8] Dokla EM, Abutaleb NS, Milik SN, ve ark. Development of benzimidazole-based derivatives as antimicrobial agents and their synergistic effect with colistin against gram-negative bacteria. Eur J Med Chem, 2020; 186: 111850.

9. [9] Singu PS, Kanugala S, Dhawale SA, Kumar CG, Kumbhare RM. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Some Amide Functionalized 1H‐Benzo [d] imidazole‐2‐thiol Derivatives as Antimicrobial Agents. Chemistry Select, 2020; 5(1): 117-123.
10. [10] Noma SAA, Erzengin M, Tunç T, Balcıoğlu S. Synthesis, characterization and biological assessment of a novel hydrazone as potential anticancer agent and enzyme inhibitor. J Mol Struct, 2020; 1205: 127550.
11. [11] Acar Çevik U. Potansiyel Anti-Alzheimer Ajanları Olarak Yeni Benzimidazol-Hidrazon Türevlerinin Sentezi. 3. Uluslararası Sağlık Bilimleri Kongresi, 24-26 Ekim, Çanakkale, 2019; 276-282.
12. [12] Ellman GL, Courtney KD, Andres V, Feather-Stone RM. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem Pharmacol, 1961; 7(2): 88-95.